对付“滚刀肉”细菌：Nature报道新型类维生素A抗生素

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本文来自微信公众号：X-MOLNews

在不少人的意识中，细菌感染好像不是什么大不了的事情，吃点抗生素不就行了？这还是问题吗？其实仔细想想，从第一种抗生素——青霉素被发现到今天，也不过短短90年，而此前绝大多数的时间里，人类一直被细菌折磨的死去活来。举个例子，在中世纪欧洲收割千万生命的“黑死病”，病原体就是小小的鼠疫杆菌。青霉素及一系列后来的各种抗生素，终于让人类有了能够与细菌抗衡的武器。不过好景不长，随着细菌的进化和抗生素的滥用，能够抵抗多种抗生素的耐药菌出现，这些“超级细菌”给了人类当头一棒——好不容易建立起来的抗生素“军火库”，居然大部分都失效了。其实除了凶名赫赫的超级细菌，还有另一类细菌名气虽然不大，但也让医生们伤透了脑筋，它们就是“持留菌（bacterial persisters）”。

与通过基因突变来对付抗生素的耐药菌不同，持留菌对付抗生素的所有依仗就一个字——“忍”。面对高浓度的抗生素药物，99.9%-99.999%的细菌都被干掉，但0.001%-0.1%的持留菌会通过休眠等方式存活下来。一旦抗生素的打击过去，它们又可以恢复生长繁殖。而如果抗生素打击再次来临，它们会重施故伎，混不吝地躺倒挨捶，大量细菌被灭但极少量持留菌仍然可以存活，堪称细菌中的“滚刀肉”。以往研究表明，大多数抗生素在治疗停滞生长的持留菌时根本无效。

近日，美国布朗大学医学院的Eleftherios Mylonakis教授等人在国际顶级学术期刊Nature 报道了一种具有类维生素A（retinoid）结构的新型抗生素，可以有效对抗持留菌。

作者利用他们之前建立的自动化高通量筛选平台，从82000个合成小分子当中筛选出185个化合物能够显著抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）。MRSA在细菌界早有“超级细菌”的恶名，此外也会出现持留菌。作者对其中两个维生素A类似物（CD437和CD1530，下图b）进行了深入研究，它们能同时杀灭生长状态和持留状态的MRSA。作者对这两个化合物的各种抗菌活性进行了评价，同时还选择了两个母核结构相似度非常高的上市药物adarotene和adapalene作为对照一起进行了研究。有趣的是，虽然4个化合物具有类似的刚性结构骨架，但是活性水平还是体现出明显的差异。

图片来源：Nature

作者发现，CD437和CD1530对生物膜结构具有一定的影响，CD437、CD1530 和adarotene影响了生物膜的整合。更值得注意的是，这两个化合物并不直接裂解细菌细胞，这和以往的一些抗生素明显不同。作者利用分子动力学技术结合生物膜相关实验阐释了这一作用机制。分子动力学结果表明，这类分子两端的酚羟基和羧基是其结合并渗透膜中的必需结构，平面刚性结构更有利于化合物渗透入膜。这些计算化学结果都得到了相应实验的证实。

图片来源：Nature

当明确了CD437和CD1530对膜结构的主要作用后，另一个问题跃然纸上。通常，靶向生物膜的化合物在哺乳动物中往往会引起一定的毒性。虽然这俩化合物没有显示出基因毒性，对hERG也没有明显抑制作用，但是对肝癌细胞HepG2体现出了细胞毒作用。因此，结构修饰还是必不可少的。随后，作者合成了16个CD437的类似物并评价了抗菌活性和细胞毒作用总结了构效关系，发现类似物2（下图a）既维持了活性，又降低了毒性。

图片来源：Nature

成药性是开发小分子药物另一无法回避的问题，作为顶级期刊的文章，这点自然不会落下。作者对类似物2的药代动力学性质进行了评价，无论是最大血药浓度还是半衰期，都有比较理想的结果。另外，作者还以80 mg/kg的剂量连续给药3天评价了急性毒性作用，证明了该化合物对肝肾没有明显的急性毒性。

图片来源：Nature

全文最后，作者利用小鼠MRSA感染模型评价了CD437及其类似物2的宏观药效。CD437的药效还是非常显著的，这个数据作者在文中明确给出了。但是让本君奇怪的是类似物2的药理结果在该文中没有明确给出，而作者在正文和摘要部分都提到了类似物2和CD437在小鼠上具有同样的药理作用。不知道是审稿人的疏忽还是出于技术保密的考虑。

图片来源：Nature

药物化学类的研究发表在Nature上虽然不是首次，但也是比较少有的，至少相对结构生物学领域的文章来说算得上是稀有物种。这篇文章无疑为各位开发小分子药物的朋友提供了参考标准。在本君看来，这篇文章报道的结构算不上是多么的新奇特，但是药理活性直击细菌治疗的难点问题，并且化合物作用靶点机制及其验证过程却是非常精妙。分子动力学与相关生物膜实验的结合完美阐释了小分子的作用过程，在追求小分子与大分子共晶结构的今天，这篇文章确证作用方式的手段真是一股清流。耐药菌感染和细菌持留的治疗更是全人类共同面对的问题，从这点上说这篇学术文章具有潜在的现实意义。综合来看，这篇文章发在顶级刊物上也算名副其实，推荐给各位同行共勉吧。

原文：

A new class of synthetic retinoid antibiotics effective against bacterial persisters

Nature, 2018, 556, 103–107, DOI: 10.1038/nature26157

（本文由乐只君子供稿）


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