EASL2018∣直接抗病毒药物治愈丙型肝炎病毒后遗留不同突变特性的表观遗传学特征

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背景和目的

丙型肝炎病毒（HCV）是肝细胞癌（HCC）的一个主要病因。虽然直接抗病毒药物（DAA）治疗可以有效地清除HCV感染，但流行病学研究表明，抗HCV治疗后的持续病毒学应答（SVR）并不能消除HCC 的风险。我们假设 HCV 感染促进表观遗传学变异，诱导宿主基因表达程序，该程序涉及对 HCV 生命周期必不可少并且涉及肿瘤发生的细胞通路相关。此外，HCV 在宿主染色质上留下“表观遗传学特征”在DAA 治疗后随着病毒清除未完全恢复，并可由表观遗传修饰药物恢复。

方法

经DAA 治疗前以及病毒清除一个月后，评估HCV感染的肝细胞中活性的和抑制的染色质基因表达和全基因组蛋白修饰的模式。，我们通过检测64例由HBV、HCV以及其他病因所致的HCC样本中低频的伴随突变来研究突变特征，探索全基因组染色质组织和基因组特征之间的联系。

结果

我们证实HCV 感染诱导表观遗传学改变，其重新编码宿主基因表达并在病毒清除后作为“表观遗传学特征”持续存在。用不同表观遗传修饰的抑制剂治疗HCV治愈的细胞恢复了表观遗传特征和HCV诱导的细胞侵袭的致癌表型，其在DAA治疗后持续。此外，我们发现与其他HCC的病因相比，HCV所致HCC 肝活组织检查中富集 C-T 突变，这可能反映了我们观察到的APOBEC已知特征，即在HCV 感染和治愈的细胞中表达上调，并且下调基础切除修复途径。

结论

研究结果表明，HCV诱导的对其生命周期必不可少的表观遗传学失调在其清除之后依然存在。这种HCV “肇事逃逸”的情景可能解释了为什么一些慢性HCV 感染患者在 HCV 清除后仍然发生HCC。我们的发现为HCV 感染和 HCC 发生的结局以及SVR后的结局提供了新的见解，并建立了病毒病原学与癌症基因组之间的新型机制联系。

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