刘需医生：刚刚开始就要结束？EB病毒DNA和鼻咽癌的故事

淘气尐天使﹎﹖

作者：刘需 中山大学肿瘤防治中心放疗科 来源：肿瘤资讯CSCO20周年系列活动—“致敬青年力量”-35位35岁以下最具潜力肿瘤医生评选活动”报名及筛选阶段已于上周结束！在众多参与报名筛选的医生中，有100位优秀青年医生披荆斩棘，脱颖而出！这100位牛的青年医生将参与后续的一系列精彩激烈、好玩有趣的活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO最新摘要解读，候选人在主办方指定的2017ASCO口头报告专题中自由选择一份口头报告进行点评（如：背景，结果的评价，对临床的意义，和其他研究的对照，优点和不足等等）,目前各位候选人在不到一周的时间已将解读提交，解读很精彩，现展示出来，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

多中心3期试验：根治性放疗后血EBV DNA残留的鼻咽癌患者接受辅助化疗能否获益？（编号6002）[1]

研究背景：辅助化疗在鼻咽癌中的意义尚无定论。放疗后血浆EBV DNA阳性鼻咽癌患者的预后不良，可能提示存在亚临床残留病灶。因此，我们开展了一项基于生物学标志物的临床试验，筛选出放疗后EBV DNA阳性的高危病人接受辅助化疗。

方法：入组患者需满足如下标准：病理证实的IIB-IVB期（AJCC第6版分期）鼻咽癌患者、放疗后6-8周血EBV DNA阳性( > 0 copy/ml)、无局部病灶残留或远处转移、ECOG 0-1分、器官功能良好。患者随机分为两组：A组接受6个周期的顺铂+吉西他滨辅助化疗（顺铂40mg/m2, d1, d8+吉西他滨1000mg/m2, d1, d8；每三周一次）；B组接受随访观察，分层因素包括根治性治疗方法（放疗 vs. 放化疗）和肿瘤分期（II/III vs. IV）。主要研究终点为无复发生存率（RFS）。预计的风险比（HR）为2，把握度（1-β）取0.8，检验水准（α）取0.05，所需要的样本量为100例。

结果：从2006年9月至2015年7月，789例患者接受了EBV DNA检测，其中218例（27.6%）为阳性，104例（13.2%）接受了随机（每组52例）。两组基线特征非常均衡。所有患者都接受了根治性放疗，84.6%的患者接受了新辅助和/或同期化疗。分期分布如下：IIB 27.9%, III 37.5%, IVA 19.2%, IVB 15.4%。有8名随机到A组的患者拒绝辅助化疗。分别有69%和50%的患者完成了3个周期和6个周期的辅助化疗。中位随访为6.5年，下表列出了3年和5年的生存率。

结论：对于根治性放疗或放化疗后血EBV DNA残留的鼻咽癌患者，顺铂+吉西他滨辅助化疗不能改善其生存（NCT00370890）。

点评：

本研究虽然样本量不大，但在鼻咽癌领域却是举世瞩目，因为这是第一个利用生物学标志物筛选受试者的鼻咽癌研究。研究者包括香港中文大学陈德章（Anthony Chan）教授和卢煜明（Dennis Lo）教授，卢教授1999年首次发现在鼻咽癌患者血浆中有EBV DNA，是这一领域的开创者[2]（八卦一下，卢教授是诺奖的热门人选，他最大的贡献是在孕妇血浆中检测到胎儿的游离DNA，从而开创了无创产前诊断技术，有一天，他顺手发现了鼻咽癌中的EBV DNA，牛人的世界我们不懂……）。

放疗或放化疗是非转移鼻咽癌的根治性治疗手段。鼻咽癌发病与EB病毒有关，EBV DNA是鼻咽癌最特异的肿瘤标志物，能够反映肿瘤负荷。2004年NEJM发表的研究发现，95%的鼻咽癌患者放疗前血EBV DNA阳性，到放疗结束时，大部分患者的DNA已经转阴，但仍有10%的患者有血EBV DNA残留，这部分患者的2年无病生存率仅为28.6%，远远低于放疗后DNA阴性患者的84.2%！[3]研究者认为放疗后EBV DNA阳性可能意味着亚临床残留病灶，特别是微转移灶的存在，因此针对这部分高危患者进行辅助化疗，期望能提高疗效。遗憾的是没有取得阳性结果，原因可能包括以下2点：

1、辅助化疗开始时间较晚

经典的鼻咽癌辅助化疗是在放疗结束4周后开始。本研究在放疗后6-8周检测EBV DNA，辅助化疗开始时间更晚，可能影响疗效。

2、辅助化疗的耐受性差，不良反应严重

鼻咽癌患者接受高强度的根治性放（化）疗后，对辅助化疗的耐受性差。本研究随机到辅助化疗组的52例患者中，15%（8例）拒绝接受化疗，完成6程化疗的比例仅为50%。67%的患者出现了3-4度中性粒细胞减少，1例患者在化疗过程中因出血而死亡。因此，剂量强度的限制可能影响辅助化疗的疗效，而化疗毒性反而对患者的生存有不利影响。

目前，我们正在开展一项针对放疗后EBV DNA残留病人的2期临床试验（NCT02874651，PI：马骏教授）。[4]吸取上述研究的经验，我们将EBV DNA的检测时间提前到放疗后1周内，和以往绝大部分研究一致，并使用靶向药物（VEGFR-2抑制剂阿帕替尼）代替化疗。此外，全世界还有2项针对这部分患者的临床试验正在进行。

根据研究者在ASCO大会上的报告，在本研究接受EBV DNA检测的总人群中（789例），DNA阳性和阴性患者的3年RFS分别为52.9%和84.1%（图），虽然整体疗效较2004年NEJM的报道有很大提高，但EBV DNA再一次证明了其逆天的预后价值。此外，EBV DNA在鼻咽癌的诊断、疗效监测和随访中都有重要意义。更可喜的是，卢教授研究团队利用EBV DNA筛查鼻咽癌的研究已经被NEJM接收，近期即将发表。我们相信，EBV DNA和鼻咽癌的故事，才刚刚开始。

图.放疗后EBV DNA阳性和阴性患者的RFS[1]

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参考文献

1.Chan ATC, Hui EP, Ngan RKC, et al. A multicenter randomized controlled trial (RCT) of adjuvant chemotherapy (CT) in nasopharyngeal carcinoma (NPC) with residual plasma EBV DNA (EBV DNA) following primary radiotherapy (RT) or chemoradiation (CRT). Journal of Clinical Oncology 2017;35:6002-.

2. Lo YM, Chan LY, Lo KW, et al. Quantitative analysis of cell-free Epstein-Barr virus DNA in plasma of patients with nasopharyngeal carcinoma. Cancer research 1999;59:1188-91.

3.Lin JC, Wang WY, Chen KY, et al. Quantification of plasma Epstein-Barr virus DNA in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma. The New England journal of medicine 2004;350:2461-70.

4.ADjuVant Apatinib in Nasopharyngeal Carcinoma Patients With Residual Epstein-Barr Virus (EBV) DNA Following Radiotherapy (ADVANCE). at https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02874651?term=NCT02874651&rank=1.)

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