乙肝病毒与肝细胞癌

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简介

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是世界范围内最常见的实体瘤之一，也是死亡率最高的疾病之一。

世界范围内许多受HCC困扰的患者呈散在分布，而在撒哈拉非洲及中东地区，HCC的局部发病率异常高。仅中国的HCC就占世界HCC的50%病例（年龄标准化发病率：男性35.2/100000；女性13.3/100000）。其他高发地区（>20/100000）包括塞内加尔（男性28.47/100000；女性12.2/100000），冈比亚（男性39.67/100000；女性14.6/100000），南韩（男性48.8/100000；女性11.6/100000）。相比之下，北美、南美、北欧及大洋洲地区肝癌发病率较低（<5.0/100000）。

在所有导致HCC发病的因素中（表7.1），乙肝病毒（hepatitis B Virus, HBV）感染是最常见的潜在致病因子。来自于世界卫生组织2002年统计数据显示，超过20亿人口受到乙肝病毒感染，大约3亿5千万人口是慢性乙肝病毒携带者。每年HCC新发病例中只有0.1%是无症状的表面抗原阳性（hepatitis B surface antigen, HbsAg）者，1%的慢性乙肝病人，而3-10%的患者是肝硬化病人。

表7.1 肝细胞癌的危险因素

危险因素	举例
感染	慢性丙肝， 慢性乙肝，慢性丁肝
代谢性疾病	糖尿病，遗传性色素沉着症，α1-抗胰蛋白酶缺失， 迟发性皮肤卟啉症， 遗传性酪氨酸血症
毒素	酒精，黄曲霉素B1
激素	促蛋白合成类固醇激素，雌激素
非酒精性脂肪肝
基因多态性
其他危险因素	任何因素引起的肝硬变 吸烟 肥胖

HBV的传播形式在世界不同地区有所不同。最常见的是从母亲传给新生儿（垂直传播），尤其是一些局部高发地区，近90%的感染病人呈现出慢性发病过程。在HCC低发地区，HCC主要通过性传播、输血、静脉播散（水平传播）。

感染及癌症形成的病理生理学

HBV是一种有包膜病毒，含有一个环状的部分双链结构的DNA基因组，总长只有3.2kb，属于亲肝细胞性DNA病毒。HBV进入体内后可利用由多聚酶编码的DNA多聚酶-逆转录酶使自身得以复制。病毒特异性T细胞反应可激活其他炎症细胞及干扰素、肿瘤坏死因子等细胞因子释放，从而抑制病毒复制并清除感染细胞。没有足够的病毒特异性T细胞反应，HBV以稳定形式持续存在，其特殊区域复制被认为是导致慢性HBV感染的原因。对HBV持续性的炎症反应即慢性活动性肝炎（chronic active hapatitis, CAH），可引起肝细胞坏死、肝纤维化、可能导致肝硬化。HBV引起的CAH和肝硬化是肝细胞癌的主要危险因素。

HBV可通过HBV基因组重组间接或直接作用引起HCC的发生：

n 直接作用：HBV可使其基因组整合进宿主染色体，并诱导插入部位染色体缺失。此外，基因插入引起病毒序列及邻近部位宿主序列移位。因此，由于病毒感染引起宿主染色体不稳定，并导致细胞基因表达、蛋白翻译的变化。插入的HBV序列中常含有一个羧基末端缺失的X基因，可引起一个截断的长17K-Da的HBx蛋白的表达，其与HCC形成有关。由于截断的pre-S2/S序列引起的HBV包膜蛋白pre-S2/S过度表达，其在细胞内蓄积使细胞易遭受应激损伤，从而可能导致HCC的形成。

n 间接作用：转录的HBx蛋白可引起多种细胞功能变化，在肝细胞癌的发生中起着重要作用。包括抗凋亡、诱导新生血管化及细胞周期发展、原癌基因及HBV病毒复制。HBx蛋白引起的总的后果是肿瘤细胞增殖及转移。

HBV感染及肝细胞癌形成的预防措施

鉴于HBV与HCC强烈的相关性，HBV感染预防是降低HCC发病率、死亡率的重要措施。而控制乙肝的最有效举措是防止易感人群接触病毒，而不是对已经感染的治疗。

预防HBV感染的措施主要有以下几点：

n 避免高危因素行为

n 防止接触污染血液及体液

n 对怀孕后期的妇女进行HBV筛查，以防止围产期传播

n HBV疫苗主动免疫

n 暴露前与暴露后的乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin, HBIG）被动免疫

乙肝疫苗

HBV疫苗最早是1981年在美国得到批准，如今已经成为全世界应用最广泛的疫苗之一，也是许多国家新生儿及儿童计划免疫的一部分。它是全球首个预防癌症的疫苗，也是首个防止性传播疾病的疫苗。到20世纪80年代中期，一些HBV感染高发国家开始对新生儿出生时进行常规免疫。1993年，世界卫生组织建议HBV主动免疫在1995年前加入到所有HBV感染率大于8%的国家免疫服务中，所有的国家在1997年均加入到此项计划中。

在台湾疫苗注射计划在1984年7月即已执行。在接种计划的1989年-1993年间，6龄儿童中HbsAg阳性率从10.5%下降至至1-7%。另外，大学生中HbsAg携带者比例较HBV计划免疫前显著下降，男、女性分别是从12.8%降至4.8%、8.1%降至2.7%。

在6-14岁（计划免疫干预的节点之一）儿童其每年HCC发病率，在1981-1986年的0.7/100000下降至1986-1990的0.57/100000，至1990-1994更是下降至0.36/1000000。男孩的HCC发病率下降比女孩更显著。

据预测，尽管在较低或中等发病率国家需要几十年才能观察出新生儿免疫在成年后的影响，全球性的新生儿计划免疫实施将最终会使得HBV相关HCC发病率普遍降低。

乙肝被动免疫

乙肝免疫球蛋白（HBIG）

HBIG主要用于预防没有主动免疫的人群感染HBV，这类人群或者在围产期暴露于病毒，通过皮肤或粘膜与乙肝病毒感染者的体液/血液接触，或通过与乙肝病毒感染者发生性关系。据报道这种方法预防新生儿感染的有效性是85%-95%，预防通过缝针损伤及性接触感染的有效性大约为75%。目前，HBIG还用于预防HBV的宫内感染。这种使用方法可进一步提高新生儿HBV感染的预防。

肝纤维化及肝硬化的预防

慢性HBV感染的患者有发展为HCC的危险，尤其是肝硬化发生后。一种延缓或停止HCC发生的假说就是，抑制肝纤维化/肝硬化的进程。

n 在台湾163名慢性HBV感染的患者均未检测出HCC，他们体内的乙肝病毒自发清除，平均5年随访；中国大陆的数据显示，随访更长时间10年，其发展为HCC的危险性无差异。这些数据表明，体内乙肝病毒内清除的慢性HBV感染患者发展为HCC的危险性显著降低。

n 当慢性HBV感染发生后，包膜抗原HBeAg（hepatitis B envelop antigen）的检测可显示病毒复制正活跃，因此可作为HBV DNA存在的替代标志。HBsAg、HBeAg均阳性的患者HCC危险性较HBsAg单独阳性的患者明显增高。

n 来自于日本及台湾的一些研究显示，HBV DNA高水平（尤其当高于10000/ml时）与HCC高发生率有关。

n 基因型C的HBV感染者，其HBV病毒装载较基因型A、B及A/B混合者高。

因此，为防止HCC发生，进一步研究因瞄准如何降低HBV DNA水平至无法检测，至少应使HBeAg发生血清转化。

基于此，很多报道集中于干扰素治疗有效性的研究。但是，所有这些研究均未显示干扰素能有效减少HCC发病率。这种负性结果可能有以下原因导致：病例数少、多数来自于非随机化研究、抗病毒反应低下、及随访时间太短。

最近，来自Lin等对466名HBeAg阳性的活动性肝炎患者进行的随机对照研究显示，为期6.8年的中位随访期后，干扰素治疗显著降低HCC的进展，尤其是已经存在肝硬化的患者。然而还需要进一步研究来证实干扰素抑制HCC进展的作用。

总结

预防HBV相关性HCC最有效的措施如下：

n 通过HBV疫苗或免疫球蛋白HBIG预防HBV感染

n 避免高危因素行为，尤其是静脉滥用药及性传播途径

对于已经存在慢性感染的患者，通过抗病毒治疗进行持续的HBV抑制、减轻肝细胞损伤可能降低HCC发生率。

还需要进一步进行更长随访期的研究，寻找能提高HBV抗原血清转化率、降低HBV DNA至检测水平以下、更长治疗反应的新药。

全球的人们，包括政治、经济及卫生组织机构，需要付出努力一起消除HBV及HCC。


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gengjiajun

抗病毒的药都不能正常买到，中国乙肝人民深受磨难！

冰娃娃

没看懂[呲牙][呲牙]术语太多

弟5季

癌症如果知道是怎么得的就有治了，正因为不知道怎么得的所以没治。怎么吃这个喝那个什么乙肝三部曲了都是猜测。